En septiembre de 1222 se celebran en Forlí las ordenaciones sacerdotales. Según se cuenta, faltó el predicador invitado para la ocasión: Antonio -religioso y sacerdote- es invitado a sustituirlo: es la revelación de su talento como predicador. A pesar de ser extranjero, de sus palabras emergen su profunda cultura bíblica y su simplicidad de expresión.
A partir de aquel día Antonio es enviado por los caminos del norte de Italia y del sur de Francia para animar con su predicación del Evangelio a las gentes y a los pueblos, a menudo confundidos por los movimientos heréticos que se difundían en aquel tiempo. Tendrá también palabras de corrección para la decadencia moral de algunos exponentes de la Iglesia.
Finalizando el 1223 le es propuesto a Antonio enseñar teología en Bolonia, tarea que realiza durante dos años, a la edad de 28-30 años. Así pues, san Antonio es uno de los primeros religiosos dedicados a la enseñanza de la teología en la fraternidad de los Menores, recibiendo para esto la aprobación del mismo san Francisco, por medio de una carta que ha llegado hasta nosotros.
Sabemos que en 1226 Antonio estaba en Limoges, Francia; no tenemos noticias claras de cuándo regresó a Italia. Las hagiografías indican, sin embargo, su presencia en Asís, para el capítulo general de los Frailes menores que se tuvo allí en Pentecostés, el 30 de mayo de 1227.